Factores de Crecimiento

Son sustancias mitógenas, es decir que provocan el crecimiento estimulando la división celular. Asimismo, muchos de estos factores actúan localmente, como autocrinos o paracrinos. Además, son varias hormonas recientemente descubiertas llamadas factores de crecimiento, los cuales, juegan un papel importante en el desarrollo, el crecimiento y la reparación del tejido. Se puede recalcar, que varias hormonas como: el factor de crecimiento similar a la insulina, la timosina, la insulina, las hormonas tiroideas, la hormona de crecimiento humano y la prolactina; estimulan el crecimiento y la división celular. No obstante, estos son:

1) Factor de Crecimiento Epidérmico (EGF epidermal growth factor): Producido en las glándulas submaxilares (salivales); estimula la proliferación de las células epiteliales, fibroblastos, neuronas y astrocitos; suprime algunas células cancerosas y la secreción de jugo gástrico por el estómago. Es una proteína que contiene 53 residuos aminoácidos y tres enlaces disulfuro, la cual, estimula el crecimiento y la diferenciación celular combinándose con su receptor EGFR; tiene una masa molecular de 6 kilodaltons. Además, es importante en la curación de heridas y quemaduras; regula la inflamación y la acción de los fibroblastos y estimula el crecimiento de las células epiteliales para la reparación del tejido.

Por otra parte, al igual que el TGF-α—y junto con las hormonas y neurotransmisores—desempeña una importante función en la comunicación intercelular. Todos estos pertenecen a la familia de los factores de crecimiento epidérmico y utilizan el mismo receptor. EGF tiene capacidad mitogénica sobre una amplia variedad de tipos celulares: epiteliales, hepatocitos y fibroblastos. Esta actividad es importante en la cicatrización de heridas, situación en la que los macrófagos, queratinocitos y otras células inflamatorias que migran a la zona dañada segregan EGF, que se distribuye ampliamente en secreciones tisulares y fluidos.

El receptor para EGF (EGFR) es en realidad una familia de 4 moléculas con actividad intrínseca tirosina quinasa. La molécula receptora mejor caracterizada se denomina EGFR1, ERB B1 o simplemente EGFR. Se han detectado mutaciones y amplificaciones de EGFR en cáncer de pulmón, de cabeza y cuello, de mama, glioblastomas y otros tipos de cáncer.

2) Factor de Crecimiento Derivado de las Plaquetas (PDGF platelet-derived growth factor): Producido en las plaquetas sanguíneas; es una glicoproteína dimérica compuesta de dos cadenas A (-AA) o dos B (-BB) o una combinación de las dos (-AB); estimula la proliferación de la neuroglia, de las fibras de músculo liso y fibroblastos; parece participar en la curación de heridas; puede contribuir al desarrollo de aterosclerosis.

Por otra parte, desempeña un rol en el desarrollo embriogénico, proliferación celular, migración celular y angiogénesis. También se ha asociado a algunas enfermedades tales como arterioesclerosis, fibrosis y enfermedades malignas. Adicionalmente el PDGF es un elemento requerido en la división celular de los fibroblastos, una clase de célula del tejido conjuntivo. Esencialmente, permite a las células saltar a la fase G1 del ciclo celular con el fin de dividirse. También se sabe que PDGF mantiene la proliferación de las células progenitoras de oligodendrocitos.

3) Factor de Crecimiento de Fibroblastos (FCF) o Fibroblástico (FGF fibroblast growth factors): Presente en la glándula hipófisis y el cerebro; estimula la proliferación de varias células derivadas del mesodermo embrionario (fibroblastos, células suprarrenales, fibras de músculo liso, condrocitos y células endoteliales); también estimula la formación de nuevos vasos sanguíneos (angiogénesis). Además, aumenta el índice de actividad mitótica y síntesis de ADN facilitando la proliferación de varias células precursoras, como el condroblasto, colagenoblasto, osteoblasto, entre otras; que forman el tejido fibroso, de unión y soporte del cuerpo. Este factor también ha sido relacionado con la angiogénesis tumoral en procesos oncogénicos.

Por otra parte, esta familia de factores de crecimiento contiene más de 20 miembros, de los cuales FCF ácido (aFCF o FCF-1) y FCF básico (bFCF o FCF-2) son los mejor caracterizados. En este sentido, los FCF transducen señales de crecimiento a través de 4 receptores con actividad tirosina kinasa intrínseca (FCFR 1-4). FCF-1 se une a todos los receptores. FCF-7 se conoce también como factor de crecimiento de keratinocitos (FCK) o KGF del inglés por keratinocyte growth factor.

Asimismo, cuando se liberan los FCF, se asocian con el heparan sulfato de la matriz extracelular, que sirve como almacén de factores inactivos. No obstante, ellos contribuyen a diferentes tipos de respuestas, como la cicatrización de heridas, la hematopoyesis, la angiogénesis o el desarrollo embrionario. Para ello, realizan funciones muy variadas:

*FCF-2 y KGF (FCF-7) contribuyen a la reepitelización de los tejidos dañados durante la cicatrización.

*FCF-2 tiene una actividad inductora de formación de vasos sanguíneos, por lo que es importante en la angiogénesis.

*Diferentes tipos de FCF son importantes durante el proceso de diferenciación de las diferentes líneas de células sanguíneas.

*Varios tipos de FCF participan en la diferenciación del músculo esquelético y cardíaco, en la maduración de los pulmones y en la especificación de los hepatocitos a partir de las células del endodermo.

*FCF-21 estimula la captación de glucosa por los adipocitos.

4) Factor de Crecimiento Nervioso (NGF nerve growth factor): Producido en las glándulas submaxilares (salivales) y en el hipocampo del cerebro; es una proteína dímera, donde cada una de las cadenas polipeptídicas tiene un peso molecular de 13.250 daltones; estimula el crecimiento de los ganglios en la vida embrionaria, mantiene el sistema nervioso simpático; estimula la hipertrofia y la diferenciación de las neuronas. Presente en el sistema nervioso y otros sistemas del cuerpo humano, necesaria para la supervivencia y desarrollo de las neuronas en el período embrionario. Otra función consiste en dirigir el crecimiento de las vías nerviosas hacía sus órganos efectores durante el período fetal.

Por otro lado, en las neuronas maduras regula la síntesis de la norepinefrina. En el sistema nervioso central existen neuronas colinérgicas sensitivas sensibles a NGF, que inervan diferentes estructuras, incluido el hipocampo, que realiza importante papel en la memoria y en el aprendizaje. Los factores que intervienen en el desarrollo de las células del sistema nervioso reciben el nombre de factores neurotróficos. Los factores neurotróficos que mejor se conocen en la actualidad son:

*Factor de Crecimiento Nervioso (NGF): Descrito con anterioridad.

*Factor Neurotrófico Derivado del Cerebro (BDNF brain-derived neurotrophic factor): Es una proteína que se encuentran en el cerebro y el tejido periférico. constituyen un medio de comunicación de las neuronas, distinto de la sinapsis. Actúan como mensajeros químicos de acción local. Todas las células de los tejidos que reciben innervación sensitiva, igual que todas las células del sistema nervioso, producen estos factores neurotróficos.

*Neurotrofina-3 (NT-3): Es una proteína que tiene la actividad en ciertas neuronas del sistema nervioso periférico y central, que ayuda a la supervivencia y la diferenciación de las neuronas existentes, y potenciar el crecimiento y la diferenciación de nuevas neuronas y la sinapsis. La NT-3 es único entre las neurotrofinas en el número de neuronas que potencialmente pueden estimular, dada su capacidad de activar dos de los receptores de neurotrofinas tirosina quinasa (TrkC y TrkB). Los ratones nacidos sin la capacidad de sintetizar NT-3 tienen pérdida de la propiocepción y de subconjuntos de neuronas sensoriales mecanorreceptoras.

*Factor Neurotrófico Ciliar (CNTF Ciliary neurotrophic factor): Es una hormona polipeptídica y un factor neurotrófico cuyas acciones se han estudiado principalmente en el sistema nervioso, donde promueve la síntesis de neurotransmisores y el crecimiento de neuritas en ciertas poblaciones neuronales, incluidos los astrocitos . Es un neuropéptido hipotalámico que es un potente factor de supervivencia para neuronas y oligodendrocitos y puede ser relevante para reducir la destrucción de tejidos durante los ataques inflamatorios. También se ha demostrado que se expresa en las células de la superficie del hueso y reduce la actividad de las células formadoras de hueso (osteoblastos).

5) Factores de Angiogénesis Tumoral (TAF Tumor Angiogenesis Factors): Producido por células normales y tumorales; estimula el crecimiento de nuevos capilares, la regeneración de los órganos y la curación de heridas.

6) Factores de Crecimiento Transformante (TGF transforming growth factor): Producido por diversas células como moléculas separadas llamadas: TGF-alfa tiene actividades similares al factor de crecimiento epidérmico. No obstante, este se identificó originalmente en células transformadas por virus de sarcoma, y está implicado en la proliferación de tejidos epiteliales embrionarios y adultos, así como en procesos de transformación tumoral. TGF-α presenta homologías con el EGF, puesto que utiliza el mismo receptor y realiza funciones similares.

Y TGF-beta inhibe la proliferación de muchos tipos celulares. Incluye tres isoformas y otros factores variados, como la proteína morfogénica ósea (BMP), activinas, inhibinas y la hormona antimulleriana. Son un tipo de proteínas, denominados citocinas, que están involucradas en procesos celulares como hematopoyesis, proliferación celular, angiogénesis, diferenciación, migración y apoptosis celular, por lo que es fundamental durante la embriogénesis y el desarrollo.

La molécula con una función más amplia es TGF-β1 y es la que se utiliza como factor de referencia. Es una proteína homodimérica, producida por una gran variedad de células, como plaquetas, células endoteliales, linfocitos y macrófagos. Se sintetiza como un precursor inactivo, que debe ser escindido proteolíticamente para generar la proteína activa. TGF-β tiene muchos efectos diferentes (se dice por ello que tiene un efecto pleiotrópico), a veces opuestos, en función del tipo de tejido afectado y el tipo de daño.

*En la mayoría de las células epiteliales, TGF-β es un inhibidor del crecimiento, ya que promueve la expresión de inhibidores del ciclo celular de las familias Cip/Kip e INK4/ARF. En cuanto a las células del mesénquima, el efecto de TGF-β depende del entorno, pero puede promover la invasión y la metástasis durante el crecimiento de un tumor. A menudo, durante el desarrollo de un tumor se pierde TGF-β, lo que proporciona una ventaja adaptativa a las células tumorales.

*TGF-β es un agente fibrogénico importante, que estimula la quimiotaxis hacia los fibroblastos y aumenta la expresión de colágeno, fibronectina y proteoglicanos. Además disminuye la actividad de las proteasas de la matriz extracelular y aumenta las actividades inhibidoras de proteasas, lo que resulta en una disminución de la degradación del colágeno. Por todo ello, TGF-β está implicado en el desarrollo de fibrosis en varios procesos de inflamación crónica, sobre todo en los pulmones, los riñones y el hígado. Además se observa una expresión elevada de TGF-β en cicatrices hipertróficas, esclerosis sistémicas y en el síndrome de Marfan.

*TGF-β tiene una fuerte acción antiinflamatoria, pero puede aumentar algunas funciones inmunes. Así, en ratones knock-out para TGF-β1 tienen defectos en linfocitos T reguladores, lo que genera una inflamación extensa con abundante proliferación de linfocitos T y diferenciación de CD4+ en linfocitos "helper" Th1 y Th2.

7) Factor Estimulante de Colonias de Granulocitos (G-CSF, GCSF o CSF 3 Granulocyte colony-stimulating factor): Es una glucoproteína que se produce en por diferentes células del organismo, incluyendo células endoteliales, macrófagos y otras células del sistema inmunitario; estos G-CSF promueve la maduración de células precursoras localizadas en la médula ósea a neutrófilos, un tipo de glóbulo blanco presente en la sangre; también favorece la activación de los neutrófilos y su liberación al torrente sanguíneo. Cuando tiene lugar una infección bacteriana, la liberación de G-CSF aumenta de forma natural, debido a que algunos componentes del agente infeccioso estimulan su producción. El G-CSF produce un aumento en la maduración de los neutrófilos y su liberación a la sangre. Los neutrófilos a su vez atacan a los agentes infecciosos, favoreciendo su destrucción.

8) Factor de Crecimiento de Hepatocitos (HGF Hepatocyte growth factor): Es un factor de crecimiento que tiene capacidad mitogénica sobre los hepatocitos y la mayor parte de las células epiteliales. Los HGF tienen capacidad morfogenética durante el desarrollo embrionario, promueve la migración celular y mejora la supervivencia de los hepatocitos. Se produce en forma inactiva como una cadena única (pro-HGF) por fibroblastos, células del mesénquima, células endoteliales y células del hígado (excepto parénquima). La forma inactiva es activada por serina proteasas liberadas en los tejidos dañados. El receptor para HGF (c-MET) se encuentra sobreexpresado y mutado a menudo en cáncer, sobre todo en carcinomas renales y papilares de la tiroides.

9) Factor de Crecimiento Endotelial Vascular (VEGF vascular endotelial growth factor): Es una proteína señalizadora implicada en la vasculogénesis (formación de novo del sistema circulatorio embrionario) y en la angiogénesis (crecimiento de vasos sanguíneos provenientes de vasos preexistentes). Como su propio nombre indica, las acciones del VEGF han sido estudiadas en las células del endotelio vascular, aunque también tiene efectos sobre otros tipos celulares (por ejemplo, estimula la migración de monocitos/macrófagos, neuronas, células epiteliales renales y células tumorales). In vitro, se ha demostrado que estimula la división y la migración de células endoteliales. También es un vasodilatador e incrementa la permeabilidad vascular; originalmente recibía el nombre de factor de permeabilidad vascular (vascular permeability factor).

Por otra parte, incluye las proteínas homodiméricas VEGF-A (que es la que se designa normalmente al hablar de VEGF) se encarga de la angiogénesis (↑ Migración de células endoteliales, ↑ mitosis de células endoteliales, ↑ actividad de la Metano monooxigenasa, ↑ actividad de la integrina αvβ3, creación de la luz de los vasos sanguíneos y creación de las fenestraciones de los vasos), Quimiotáctico para macrófagos y granulocitos, y Vasodilatación (indirectamente, por liberación de NO), VEGF-B que se encarga de la angiogénesis embrionaria, VEGF-C que se encarga de la linfangiogénesis, VEGF-D es necesario para el desarrollo de la vasculatura linfática que rodea los bronquiolos, y PIGF (placental growth factor) importante para la vasculogénesis y necesario durante isquemia, inflamación, cicatrización y cáncer.

10) Factor de Crecimiento de Células Progenitoras (SCF): En biología y medicina, el factor de células madre, también conocido con las iniciales SFC, del inglés Stem Cell Factor, es una citoquina que actúa como un factor de crecimiento, estimulando la hematopoyesis por la médula ósea, la generación de melanocitos en la piel y la formación de espermatozoides. Cumple su función uniéndose al receptor celular c-KIT (CD117). Su importancia en medicina, es que se emplea, junto con otras citocinas, para facilitar el cultivo de células madre hematopoyéticas en el laboratorio, con la finalidad de emplearlas posteriormente en un trasplante de médula ósea.

11) Factores de Crecimiento Similares a la Insulina (IGF) o Somatomedinas: Es una hormona similar en estructura molecular a la insulina, por otro lado, es una proteína que consiste de 70 aminoácidos en una sola cadena con tres puentes disulfuro intramoleculares; y su peso molecular es de 7649 daltons.

No obstante, son secretadas por las células del hígado, el músculo esquelético, el cartílago, los huesos y otros tejidos, en respuesta a la hormona de crecimiento humano, por lo que, estos son un mediador principal de los efectos de la hormona del crecimiento. En este sentido, los IGF pueden entrar en el torrente sanguíneo desde el hígado o actuar localmente en otros tejidos como hormonas autocrinas o paracrinas. 

Asimismo, su mecanismo de acción radica en que la hormona del crecimiento es producida en la adenohipófisis y liberada al torrente sanguíneo, estimula el hígado a producir IGF-1. Seguidamente, este estimula el crecimiento del cuerpo de forma sistémica, y tiene efectos promotores del crecimiento en casi todas las células del cuerpo, especialmente el músculo esquelético, cartílago, hueso, hígado, nervios, piel, células hematopoyéticas y pulmón. Además, de los efectos similares a la insulina, el IGF-1 también puede regular el desarrollo y crecimiento celular, especialmente en las células nerviosas, como también la síntesis de ADN celular.

Por otra parte, su acción principal es mediada por la unión a su receptor específico, el receptor de factor de crecimiento insulínico tipo 1, abreviado como IGF1R, presente en los tejidos mencionados anteriormente. Por consiguiente, en la unión al IGF1R, un receptor tirosina quinasa, inicia la señalización intracelular. Se puede mencionar, que el IGF-1 es uno de los activadores naturales más potentes de la transducción de señal PKB (proteína quinasa B), un estimulador del crecimiento y proliferación celular, y un potente inhibidor de la muerte celular programada.

En resumen, juega un papel importante en el crecimiento infantil (los mayores niveles se producen en la pubertad, los menores en la infancia y la vejez), y en el adulto continúa teniendo efectos anabolizantes.

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Eicosanoides

Ravenna y Cordeu (2009) dicen que son moléculas de constitución lipídica (grasa), fisiológicamente activas que actúan como potentísimos reguladores intracelulares y que participan de distintos procesos biológicos. Por otra parte, se los llama hormonas locales (paracrinas o autocrinas) puesto que igual que las hormonas realizan su función en concentraciones muy bajas y en respuesta a estímulos químicos o mecánicos. Asimismo, actúan pasando información de una célula a otra, y se destruyen después de cumplir su función. Por otro lado, no llegan al torrente sanguíneo y se hallan en casi todas las células del cuerpo excepto los glóbulos rojos.

Funciones

Son reguladores intracelulares, participan como mediadores para el sistema nervioso central, en procesos inflamatorios, en la respuesta del sistema inmune y en la transmisión del dolor.

Formación

Ravenna y Cordeu dicen que se obtienen de la oxigenación de los ácidos grasos esenciales, como los omega 3, acido alfa linolenico y omega 6 ácido linoleico. Mientras que, Tortora y Derrickson (2013) mencionan que se sintetizan mediante la escisión de un ácido graso de 20 carbonos llamado ácido araquidónico de las moléculas de fosfolípidos de la membrana. A partir del ácido araquidónico, distintas reacciones enzimáticas producen:

1) Prostaglandinas (PG): Son un conjunto de sustancias de carácter lipídico derivadas de los ácidos grasos de 20 carbonos, que contienen un anillo ciclopentano y constituyen una familia de mediadores celulares, con efectos diversos, a menudo contrapuestos. Asimismo, modifican la contracción del músculo liso, la Secreción glandular, el Flujo sanguíneo, el Proceso reproductivo, la Función plaquetaria, la Respiración, la Transmisión de impulso nervioso, el Metabolismo de los lípidos, las Respuestas inmunitarias, Participan en el desarrollo de la inflamación, la Fiebre y la intensificación del dolor.

Tipos

a) Prostaciclina (o PGI2): Es sintetizada por las células endoteliales y mastocitos, a partir de la prostaglandina H2 (PGH2) por acción de la enzima prostaciclina sintasa (CYP8). Aunque es considerada un mediador independiente, se le llama con la nomenclatura eicosanoidea: PGI2 (prostaglandina I2) y, junto con las prostaglandinas y los tromboxanos, es un miembro de los prostanoides. Su receptor es IP2 y su función es de  vasodilatación e inhibe la agregación plaquetaria.

Por otro lado, su modo de acción es que actúan principalmente previniendo la formación y agregación plaquetarias en relación con la coagulación de la sangre. Es también un vasodilatador eficaz. Las interacciones de la prostaciclina, a diferencia de los tromboxanos, otro eicosanoide, fuertemente sugieren un mecanismo de homeostasis cardiovascular entre las dos hormonas en los que se refiere al daño vascular. Producidas principalmente dentro de las células endoteliales, migran hacia el colon, donde se reproducen a partir de fisión binaria, en la unión del segundo carboxil con el tercero de la molécula Tri-metil-pentano. Al unirse estas dos moléculas, promueven las contracciones anorectales previniendo la diarrea aguda.

b) Prostaglandina E2 (PGE2): La síntesis de PGE2 dentro del cuerpo comienza con la activación del ácido araquidónico (AA) por la enzima fosfolipasa A2. Una vez activado, el AA es oxigenado por las enzimas ciclooxigenasa (COX) para formar endoperóxidos de prostaglandina. Específicamente, la prostaglandina G2 (PGG2) es modificada por la fracción peroxidasa de la enzima COX para producir prostaglandina H2 (PGH2) que luego se convierte en PGE2. Sus receptores son:

*IP1 y su función es la de broncoconstricción y contracción del músculo liso en el tracto gastrointestinal.

*IP2 y su función es de broncodilatador, vasodilatación y relaja el músculo liso del tracto gastrointestinal. 

*IP3 y su función ↓ Secreción ácida del estómago, ↑ Secreción mucosa del estómago, en embarazadas: contracción uterina, dilatación y borramiento cervical, contracción del músculo liso del estómago, vasodilatación, broncodilatación, inhibe la lipolisis y ↑ autonómico neurotransmisores

*Inespecíficos se relaciona con la calvicie y pirógeno (fiebre).

Por otra parte, su mecanismo de acción es que se une a los receptores acoplados a proteína G (GPCR) EP1, EP2, EP3 y EP4 para provocar varios efectos posteriores que provocan contracciones directas en el miometrio. Además, la PGE2 inhibe la absorción de Na+ dentro de la rama ascendente gruesa del asa de Henle y el transporte de agua mediado por ADH en los túbulos colectores. Como resultado, el bloqueo de la síntesis de PGE2 con medicamentos Antiinflamatorios No Esteroides (AINE) puede limitar la eficacia de los diuréticos de asa.

c) Prostaglandina F2α (PGF2α): Se sintetiza en varios pasos distintos. Primero, la fosfolipasa A2 (PLA2) facilita la conversión de fosfolípidos en ácido araquidónico, el marco a partir del cual se forman todas las prostaglandinas. El ácido araquidónico luego reacciona con dos receptores de ciclooxigenasa (COX), COX-1 y COX-2 para formar prostaglandina H2, un intermedio. Por último, el compuesto reacciona con la aldosa reductasa (AKR1B1) para formar PGF2α. Su receptor es FP y su función es la de contracción uterina, broncoconstricción, vasoconstricción en la mayoría de los lechos vasculares y aumento de flujo de salida del humor acuoso.

Por lo tanto, su mecanismo de acción, es que actúa uniéndose al receptor de prostaglandina F2α. Se libera en respuesta a un aumento de los niveles de oxitocina en el útero y estimula tanto la actividad luteolítica como la liberación de oxitocina. Debido a que la PGF2α está relacionada con un aumento en los niveles de oxitocina uterina, existe evidencia de que la PGF2α y la oxitocina forman un circuito de retroalimentación positiva para facilitar la degradación del cuerpo lúteo. La PGF2α y la oxitocina también inhiben la producción de progesterona, una hormona que facilita el desarrollo del cuerpo lúteo. Por el contrario, los niveles más altos de progesterona inhiben la producción de PGF2α y oxitocina, puesto que los efectos de las hormonas se oponen entre sí.

2) Tromboxano (TX): Es una PG modificada que contrae los vasos sanguíneos y promueve la activación plaquetaria. Son el resultado principalmente de la acción de la enzima ciclooxigenasa sobre el ácido araquidónico; son un conjunto de moléculas con efecto autocrino y paracrino, sintetizada a partir del ácido araquidónico, que al igual que las prostaglandinas y prostaclinas están demostrando recientemente sus importantes funciones.

En este sentido, el tromboxano TXA2 es un metabolito del ácido araquidónico, generado por la acción de la tromboxano sintetasa sobre endoperóxidos cíclicos de prostaglandina PGs. Su proceso de creación es similar a las PGs, pero principalmente se diferencia de ellas en que el tromboxano solo es producido por las membranas de las plaquetas. La síntesis de TXA2 determina un aumento del calcio citoplasmático, que procede del sistema tubular denso, contribuyendo así a la agregación plaquetaria, por medio de su activación.

No obstante, el TXA2 actúa como un potente agregante plaquetario (el mayor descubierto hasta ahora) y vasoconstrictor, el cual a su vez se transforma en el tromboxano B2, que es inactivo, pero más estable que el anterior. Por consiguiente, su principal función biológica es participar en la Hemostasia, es decir, en los procesos de coagulación y agregación plaquetaria. En el sistema respiratorio, particularmente el TXA2, es un potente broncoconstrictor. Debido a su función en la agregación plaquetaria, el TXA2 es importante en el cierre de las heridas y hemorragias que permanentemente se producen en nuestro organismo. Las plaquetas son ricas en la enzima tromboxano sintetasa y producen una cantidad elevada de tromboxano A2.

3) Leucotrienos (LT): Son moléculas derivadas del ácido araquidónico por la acción oxidativa de la enzima 5-lipooxigenasa lo convierte en el 5-hidroperoxieicosatetraenoico (HPETE), que se reduce espontáneamente a 5-hidroxieicosatetraenoico (HETE); asimismo, este sufre sucesivas transformaciones para dar lugar a diferentes leucotrienos de la serie 4 (LTA4, LTB4, LTC4, LTD4, LTE4; el 4 indica la presencia de 4 enlaces dobles en total conjugados en su estructura hidrocarbonada).

Por otro lado, deben su nombre al hecho de que se aislaron originalmente a partir de los leucocitos (finales de los años 1970). Estimulan la quimiotaxis (atracción a un estímulo químico) de los glóbulos blancos sanguíneos y Median la inflamación. Sin embargo, son constrictores extremadamente potentes de la musculatura lisa, como las presentes en las vías aéreas periféricas de los pulmones, a las que son muy sensibles, por lo cual es posible relacionar este tipo de sustancias con las dificultades respiratorias de los pacientes asmáticos. Cabe destacar que, los leucotrienos participan en los procesos de inflamación crónica, aumentando la permeabilidad vascular y favoreciendo, por tanto, el edema en la zona afectada.

Cabe resaltar, que PG y LT aparecen en la sangre en pequeñas cantidades y están presentes sólo brevemente debido a su rápida inactivación. En este sentido, para ejercer sus efectos, los eicosanoides se unen a receptores en la membrana plasmática de las células diana y estimulan o inhiben la síntesis de segundos mensajeros como el AMP cíclico.

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Pulmones

Son órganos pares blandos, esponjosos y elásticos, de forma piramidal (cónica) y se ubican en la cavidad torácica, están separados entre sí por el corazón y otros órganos del mediastino, estructura que divide la cavidad torácica en dos compartimientos anatómicos distintos, por esta razón, si un traumatismo provoca el colapso de un pulmón, el otro puede permanecer expandido. Dos capas de serosa, que constituyen la membrana pleural, encierran y protegen a cada pulmón. La capa superficial, denominada pleura parietal, tapiza la pared de la cavidad torácica; la capa profunda o pleura visceral reviste a los pulmones.

Entre ambas pleuras hay un pequeño espacio denominado cavidad pleural, que contiene un escaso volumen de líquido lubricante secretado por las membranas. Asimismo, el líquido pleural reduce el rozamiento entre las membranas y permite que se deslicen con suavidad una contra la otra, durante la respiración. Este líquido también hace que las dos pleuras se adhieran entre sí, de la misma manera en que lo haría una gota de agua entre dos portaobjetos de vidrio, fenómeno llamado tensión superficial. No obstante, los pulmones derecho e izquierdo están rodeados por cavidades pleurales separadas.

Por otro lado, los pulmones se extienden desde el diafragma hasta un sitio superior a las clavículas y están limitados por las costillas en sus caras anterior y posterior. La porción ancha en la cara inferior del pulmón, es denominada base, es cóncava y tiene una forma complementaria a la superficie convexa del diafragma. La porción superior estrecha del pulmón es el vértice. La superficie del pulmón que toma contacto con las costillas, es denominada superficie costal, concuerda con la curvatura redondeada de éstas. La superficie mediastínica (medial) de cada pulmón contiene una región llamada hilio, a través del cual el bronquio, los vasos sanguíneos pulmonares, los vasos linfáticos y los nervios entran y salen del órgano.

Estas estructuras se mantienen unidas por medio de la pleura y el tejido conectivo y constituyen la raíz del pulmón. En su cara medial o interna, el pulmón izquierdo también presenta una concavidad, la incisura cardíaca, en la que se apoya el corazón. Dado el espacio ocupado por el corazón, el pulmón izquierdo es un 10% más pequeño que el derecho. Sin embargo, a pesar de que el pulmón derecho es más grueso y más ancho, también es un poco más corto que el izquierdo porque el diafragma es más alto del lado derecho, para dar espacio al hígado, que se encuentra por debajo.

Lóbulos, Fisuras y Lobulillos

Una o dos fisuras dividen cada pulmón en lóbulos, ambos pulmones tienen una fisura oblicua, que se extiende en dirección anteroinferior; el pulmón derecho también tiene una fisura horizontal. Por consiguiente, la fisura oblicua del pulmón izquierdo separa el lóbulo superior del lóbulo inferior, mientras que, en el derecho, la parte superior de la fisura oblicua separa el lóbulo superior del inferior, mientras que la parte inferior de la fisura oblicua separa el lóbulo inferior del lóbulo medio, que está delimitado en la región superior por la fisura horizontal.

Por otra parte, cada lóbulo recibe su propio bronquio lobar (secundario), en consecuencia, el bronquio principal derecho origina tres bronquios lobares llamados superior, medio e inferior y el bronquio principal izquierdo da origen a los bronquios lobares superior e inferior. Asimismo, dentro del pulmón los bronquios lobares forman los bronquios segmentarios (terciarios), que tienen un origen y una distribución constantes: hay 10 bronquios segmentarios en cada pulmón. 

El segmento de tejido pulmonar que efectúa el intercambio gaseoso gracias a los gases aportados por cada bronquio segmentario se denomina segmento broncopulmonar. Seguidamente, cada segmento broncopulmonar tiene numerosos compartimentos pequeños (lobulillos) y cada uno de ellos está envuelto en tejido conectivo elástico y contiene un vaso linfático, una arteriola, una vénula y una rama de un bronquiolo terminal. 

Irrigación

Los pulmones reciben sangre mediante dos grupos de arterias: las arterias pulmonares y las arterias bronquiales. La sangre desoxigenada circula a través del tronco pulmonar, que se divide en una arteria pulmonar izquierda para el pulmón izquierdo y una arteria pulmonar derecha para el pulmón derecho. El regreso de la sangre oxigenada al corazón se lleva a cabo a través de las cuatro venas pulmonares, que desembocan en la aurícula izquierda.

Las arterias bronquiales, que son ramas de la aorta, transportan sangre oxigenada hacia los pulmones. Esta sangre irriga las paredes de los bronquios y los bronquiolos. Sin embargo, hay conexiones entre las ramas de las arterias bronquiales y las ramas de las arterias pulmonares, y la mayor parte de la sangre retorna al corazón por medio de las venas pulmonares. Sin embargo, parte de la sangre drena en las venas bronquiales, que son ramas del sistema ácigos, y vuelve al corazón a través de la vena cava superior.

Una característica exclusiva de los vasos pulmonares es que se contraen en respuesta a la hipoxia (bajo nivel de O₂) localizada. En todos los demás tejidos del cuerpo, la hipoxia induce la dilatación de los vasos sanguíneos en un intento de aumentar el flujo de sangre. En cambio, en los pulmones, la vasoconstricción inducida por la hipoxia desvía la sangre pulmonar de las áreas mal ventiladas a las regiones mejor ventiladas para lograr un intercambio de gases más eficiente. Este fenómeno se denomina acoplamiento entre la ventilación y la perfusión porque la perfusión (flujo sanguíneo) de cada área de los pulmones se modifica en función del grado de ventilación (flujo de aire) de los alvéolos en esa zona.

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Alvéolos

Alrededor de los conductos alveolares hay numerosos alvéolos y sacos alveolares. Un alvéolo es una cavidad semiesférica en forma de saco o bolsa llena de aire de aproximadamente 0,2 a 0,5 mm (200 a 500 micras) de diámetro, la cual esta revestida por epitelio pavimentoso simple y sostenida por una membrana basal elástica delgada. Asimismo, se encuentra al final de los bronquiolos. Y,  un saco alveolar consiste en dos o más alvéolos que comparten la misma desembocadura. No obstante, los sacos alveolares son los divertículos terminales del árbol bronquial y se cuentan por millones; y forman los aléovolos, que son las últimas ramificaciones de los bronquiolos ubicados en los pulmones.

Función

Es donde se realiza el intercambio de gaseoso, en el oxígeno entra a la sangre y el dióxido de carbono sale de ella.

Histología

*Neumocitos tipo I: Son el tipo celular más abundante de la superficie alveolar, cubriendo el 95% aproximadamente del área superficial, son células planas, finas y amplias conocidas como células alveolares escamosas (tipo I). Además, son células epiteliales pavimentosas simples que forman un revestimiento casi continuo en la pared alveolar y sus finas paredes permiten la rápida difusión entre el aire y la sangre, por lo tanto permiten el intercambio de gases en los alvéolos. Por otro lado, el núcleo de la célula realiza protusión hacia la luz alveolar y contiene pocos orgánulos y se une mediante uniones estrechas con los neumocitos vecinos.

*Neumocitos tipo II: Son el tipo celular menos abundante de la superficie alveolar, cubren el 5% aproximadamente del área superficial, son células cúbicas con microvellosidades apicales conocidas como células alveolares cuboides (tipo II) o también llamadas células septales. Aunque las células alveolares tipo II cubran menos superficie, sobrepasan ampliamente en número a las células alveolares escamosas  y se disponen entre ellas. Es de acotar, que tienen abundante retículo endoplasmático rugoso y aparato de Golgi; y no intervienen en el intercambio gaseoso.

Por otra parte, estas células tienen 2 funciones: (1) reparar el epitelio alveolar cuando las células escamosas se encuentren dañadas, y (2) facilitan la distensión y la recuperación del tamaño de los alvéolos mediante la síntesis y secreción del surfactante pulmonar. Es de resaltar, que sin surfactante las paredes de los sacos alveolares desinflados podrían colapsar entre sí como hojas de papel mojado, lo cual dificultaría mucho su llenado durante la siguiente inhalación.

*Macrófagos alveolares: Son las células pulmonares más numerosas son los macrófagos alveolares (células del polvo), que se deslizan entre la luz alveolar y el tejido conectivo barriendo la superficie por medio de fagocitosis. Estos macrófagos fagocitan las partículas de polvo que escapan del moco en las porciones superiores del tracto respiratorio, así como otras partículas inhaladas (ej: polen) que no fueron atrapadas ni neutralizadas por el moco. Si los pulmones se encuentran infectados o con hemorragia, los macrófagos tienen la función adicional de fagocitar bacterias y células sanguíneas. Al final de cada día, 100 millones de macrófagos alveolares van a morir mientras suben por los conductos alveolares y a través de la escalera mucociliar para ser deglutidos en el esófago y digeridos como parte del proceso de remoción de impurezas de los pulmones.

Capas

Debajo de la capa de células alveolares tipo I, hay una membrana basal elástica. Sobre la superficie externa de los alvéolos, la arteriola y la vénula del lobulillo constituyen una red de capilares sanguíneos compuesta por una sola capa de células endoteliales y una membrana basal. En este orden de ideas, el intercambio de O₂ y CO₂ entre los espacios aéreos en los pulmones y la sangre tiene lugar por difusión, a través de las paredes alveolares y capilares, que juntas forman la membrana respiratoria. Desde el espacio aéreo alveolar hacia el plasma, la membrana respiratoria consta de cuatro capas:

1. Una capa de células alveolares tipos I y II y macrófagos alveolares asociados, que constituyen la pared alveolar.

2. La membrana basal epitelial por debajo de la pared alveolar.

3. Una membrana basal capilar que a menudo está fusionada con la membrana basal epitelial.

4. El endotelio capilar.

A pesar de tener varias capas, la membrana respiratoria es muy delgada, puesto que sólo tiene 0,5 μm de espesor, alrededor de 1/16 del diámetro de un eritrocito, lo que permite la rápida difusión de los gases. Se estima que los pulmones contienen 700 millones de alvéolos, que proporcionan una inmensa superficie de 70 m2 –el tamaño aproximado de una cancha de tenis– para el intercambio gaseoso.

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Bronquios y Bronquiolos

En el borde superior de la quinta vértebra torácica, la tráquea se bifurca formando los Bronquios que son muy similares a la tráquea en su estructura, debido a que sus paredes también están formadas por anillos cartilaginosos incompletos y el mismo tipo de epitelio (cilíndrico pseudoestratificado ciliado), su función es conducir el aire hasta los alveolos. No obstante, en el punto donde la tráquea se divide se identifica una cresta interna llamada carina (quilla), formada por una proyección posterior e inferior del último cartílago traqueal. La mucosa de la carina es una de las áreas más sensibles de la laringe y la tráquea para desencadenar el reflejo tusígeno.

Es de mencionar, que ellos son la entrada a los pulmones y cada bronquio se dirige asimétricamente hacia el lado derecho e izquierdo formando:

*El Bronquio Principal Derecho: Es más corto (2-3 cm) y ancho, penetra en el pulmón de manera más vertical, cuenta con tres ramas (lóbulo) de menor calibre (superior, medio e inferior), el número de cartílagos del bronquio derecho es de 6-8

*El Bronquio Principal Izquierdo: Es más largo (3-5 cm), entra en su respectivo pulmón más horizontalmente, cuenta con dos ramas (superior e inferior), el número de cartílagos del bronquio izquierdo de 9-12.

En este orden de ideas, al ingresar en los pulmones, los bronquios principales se dividen para formar bronquios más pequeños, los bronquios lobares (secundarios), uno para cada lóbulo del pulmón, seguidamente estos se siguen ramificándose y originan bronquios aún más pequeños, los bronquios segmentarios (terciarios), que se dividen en bronquiolos.

Los Bronquiolos son pequeñas vías aéreas de un milímetro o menos, en que se divide el árbol bronquial distal, sus paredes no poseen cartílago y está rodeada por fibras delgadas de músculo liso, y son las últimas estructuras de conducción de aire; cabe mencionar, que se han contado alrededor de 60.000 bronquiolos, (30.000 en cada pulmón). La función principal es conducir la columna de aire inspirado hacia la porción alveolar del árbol bronquial, y permitir la eliminación del aire fuera del aparato respiratorio. Además, los bronquiolos contienen células de Clara y se ramifican varias veces y los más pequeños se dividen en conductos aún más pequeños, denominados:

*Bronquiolos Terminales: Del llamado bronquiolo terminal depende todo el “acino pulmonar” tienen un diámetro de 0,5 mm o menos, constituyen el segmento más distal y marcan el final de la división de conducción del flujo de aire. Por lo tanto, toda la zona distal al bronquiolo terminal sería la llamada zona respiratoria o de intercambio, y su volumen es de unos 2500-3000 ml. Es de resaltar, que estos representan el final de la zona de conducción del aparato respiratorio, y posteriormente, se subdividen en ramas microscópicas llamadas bronquiolos respiratorios.

*Bronquiolo Respiratorio: Son los últimos y más estrechos de las vías respiratorias, y corresponde a las generaciones de bronquiolos con algún alvéolo en sus paredes, y de él se subdividen en varios (2-11) conductos alveolares, compuestos por epitelio pavimentoso simple; y los sacos alveolares. Por lo tanto, estos marcan el comienzo de la zona respiratoria, donde tiene lugar el intercambio de los gases entre la sangre y el aire alveolar.

Histología de los Bronquiolos

Su interior está tapizado por un epitelio, formado por al menos cuatro tipos de células, que varían en su ubicación y número, y estas son:

*Células Ciliadas: Son las que favorecen la expulsión de los microorganismos y los residuos de las vías respiratorias.

*Células Caliciformes: Son las que secretan moco que ayuda a proteger el revestimiento de los bronquios y a atrapar microorganismos.

*Células “Club” o de Clara: Son células cilíndricas no ciliadas entremezcladas con las células epiteliales de tipo secretar y representan el 20% de todas las células en el epitelio de la pequeña vía aérea humana. No obstante, estas células podrían proteger de los efectos nocivos de las toxinas inhaladas y los carcinógenos, por lo que, producen surfactante en forma de glicosoaminoglicanos para proteger y lubricar el interior del bronquiolo. Además, tiene funciones de defensa, incluida la función inmunitaria, la expresión de proteínas antibacterianas, el metabolismo de los xenobióticos, la defensa antiproteasa y las funciones de barrera física, y funcionan como células madre (células de reserva), que originan varios tipos de células del epitelio. 

*Células Basales: Son aquellas que representan 5–10% de las células en la pequeña vía aérea. Estas son las células madre o progenitoras del epitelio de los bronquiolos proximales. Pueden diferenciarse para reponer las células epiteliales, incluidas las células ciliadas y las células caliciformes secretoras.

Cabe resaltar, que inicialmente los bronquiolos son ciliados y gradualmente pasan de epitelio columnar en los bronquiolos proximales, a cúbico simple en los bronquiolos terminales y su revestimiento interno ya no contiene células caliciformes. Rodeando el epitelio por fuera, se encuentran las delgadas fibras de músculo liso bronquiolar. En contacto se encuentran los ramos nerviosos, las arterias y las venas.

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Tráquea

Es un conducto aéreo tubular, que mide aproximadamente 12 cm de longitud y 2,5 cm de diámetro, la cual, se localiza por delante del esófago y se extiende desde la laringe hasta el borde superior de la quinta vértebra torácica (T5), donde se divide en los bronquios principales derecho e izquierdo.

Capas

La pared de la tráquea está compuesta por las siguientes capas, desde la más profunda hasta la más superficial:

1) Mucosa: Consiste en una capa de epitelio cilíndrico seudoestratificado ciliado, y una capa subyacente de lámina propia, que contiene fibras elásticas y reticulares. Este epitelio proporciona la misma protección contra el polvo atmosférico que la membrana de revestimiento de la cavidad nasal y la laringe.

2) Submucosa: Está constituida por tejido conectivo areolar, que contiene glándulas seromucosas y sus conductos.

3) Cartílago Hialino: Tiene entre 16 y 20 anillos horizontales incompletos de cartílago hialino, cuya disposición se parece a la letra C; se encuentran apilados unos sobre otros y se mantienen unidos por medio del tejido conectivo denso. Pueden palparse a través de la piel, por debajo de la laringe. No obstante, la porción abierta de cada anillo cartilaginoso está orientada en dirección posterior hacia al esófago, y el cartílago permanece abierto por la presencia de una membrana fibromuscular.

En este orden de ideas, dentro de esta membrana hay fibras musculares lisas transversales que constituyen el músculo traqueal, y tejido conectivo elástico que permite que el diámetro de la tráquea se modifique levemente durante la inspiración y la espiración, con el fin de mantener un flujo de aire eficiente. Los anillos cartilaginosos sólidos en forma de C aportan un soporte semirrígido que mantiene la permeabilidad y hace que la pared traqueal no pueda colapsar hacia adentro (en especial durante la inspiración) y obstruir el paso del aire.

4) Adventicia: Consiste en tejido conectivo areolar, que conecta la tráquea con los tejidos circundantes.

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